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丁香头条:二价疫苗未被淘汰 “抵御不了中国常见HPV病毒”是危言耸听

丁香头条:二价疫苗未被淘汰 “抵御不了中国常见HPV病毒”是危言耸听

图片来源:视觉中国。

7月18日,葛兰素史克HPV疫苗希瑞适®(二价疫苗)获批上市,随即成为媒体关注的热点;在大量对宫颈癌以及HPV疫苗的科普解读后,HPV疫苗在中国的有效性受到质疑。

甚至有知名门户网站发文指出,“这个花了10年批准的防癌疫苗,却是被淘汰的版本。”“能够预防的仅仅是可能引发子宫(颈)癌的病毒中的一部分,不仅不能涵盖所有高危的致癌病毒型号,甚至连大部分中国人最常见的几种HPV病毒也抵御不了。”

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头条君对以上几点疑问进行梳理,欢迎探讨。

希瑞适®上市七年在国外并未被“淘汰” 

因宫颈癌与人乳头状瘤病毒(HPV)密切相关,HPV疫苗常被通俗化为“宫颈癌疫苗”,但严格意义上讲,这种说法是不够严谨的,同理“防癌疫苗”。 

本次获批上市的希瑞适®是覆盖HPV16和18的二价疫苗,于2009年获得FDA批准,迄今已有七年。 

据丁香园Insight数据库显示,默沙东制药的HPV四价疫苗上市时间为2006年,比希瑞适®全球获批早三年,可见四价已经上市的同时,FDA也批准了二价疫苗,而生物制剂的上市是验证了其有效性和安全性后才批准的,因此“二价疫苗是淘汰版本”这种说法不成立。 

据葛兰素史克媒体发言人消息,希瑞适®已在135个国家及地区获批,有超过6千1百万剂疫苗提供全球市场,而2015年财报显示,希瑞适®销售额为88million英镑,约等于1亿美金。 

“疫苗属生物制品,与药品不同,只要有效,不存在所谓的“淘汰期”,根据希瑞适® 在全球的销售状况,“被淘汰的版本”这种说法是不对的。”一位业内资深人士这样分析。 

HPV16和18在宫颈癌致病率中比例最高 国内外一致 

该文章提到,“它能够预防的只有 HPV16和18型的病毒,而HPV一共有170种型号的病毒,希瑞适(Cervarix)是预防种类最少的疫苗。”

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需要特别说明的是,HPV高危感染虽然有很多型别,但其中16和18型所占比例最高;因此单纯指出“二价疫苗预防种类最少”,而不提示这两种种类所占据的比例,这是不科学的。 

根据美国CDC官网公布的数据,在1993-2005年间(即HPV疫苗尚未大规模推广注射之前),HPV16和 HPV18“贡献”的宫颈癌比例远远超过其他亚型的病毒。

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图片来源:美国 CDC

这个数据在2014版《中华妇产科学》中得到了印证,“在型别分布上,世界各国的研究报道在宫颈癌中,均以HPV16和18为主要类型。最新的 Meta分析显示,在全球14595例宫颈癌中,HPV16和18型仍为最主要类型,存在于约70%的宫颈癌中。其次,较常见的还有HPV45(4.6%)、31(3.8%)、33(3.7%)、52(2.9%)、58(2.8%)、35(1.5%)型 。在宫颈癌上皮内病变中感染率最高的仍是HPV16 。”

而对我国来说,该结果同样适用。

“国内也有学者进行了以人群为基础的HPV流行病学研究,一项关于中国妇女子宫颈人乳头瘤病毒型别分布的 Meta分析结果显示,所有宫颈状态中,HPV16为最常见的HPV型别,在宫颈癌中,占第2、3位的依次为18和58型;HPV16/18型在宫颈癌、HSIL、LSIL 和正常宫颈中的感染率分别为 69.6%,59.1%,32.3%,4.4%,该结果与世界范围内HPV16/18型在宫颈癌中70%的感染率非常接近。”

头条君在 pubmed 上检索“China”“HPV”“prevalence”等关键词,得到2014-2016年期间196个检索结果。从图1总结的数据来看,我国各地HPV感染状况分布的差异较大,但HPV16、58、 52、18感染仍占主体。

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表 1 2014-2016 年间发表的中国部分地区HPV感染分布状况 

同时我们还在少数关于宫颈癌患者HPV感染状况的研究中,对比出类似的结果。根据一项对湖南1336名浸润性宫颈癌患者的研究显示, 患者中感染最多的HPV类型前三位分别是HPV16,58和52。

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表 2 中国部分地区宫颈癌患者的HPV感染分布状况

简言之,国外多项大型流行病学研究均表明HPV疫苗对于预防宫颈癌的保护率较高。无论是在美国还是中国,罹患HPV16病毒致宫颈癌的比例都远远高于其他亚型,二价疫苗在国外显示对HPV16病毒有效。

对于我国来说,6000例属于临床小样本试验,但是评价疫苗是否有效的最可靠指标,应该是大样本流行病学的疫苗保护率和效果指数,即通过比较接种组和对照组人群,经过一个疫苗预防疾病的流行周期(一般为一年),观察登记两组疫苗目标疾病的发病情况,比较组的发病率,计算疫苗保护率等,再进行流行病学效果评价。

因此,严格意义上讲,对于HPV疫苗对国内人群保护率到底有多大,暂且不能下一个绝对的“定论”;但“在中国不管用”这种结论也是危言耸听。

而即便是九价和二价疫苗,虽可以提供另外几种高危疫苗,但依旧不能覆盖所有高危亚型。

与疫苗同样重要,且和HPV疫苗的接种状况无关的重要预防手段是——宫颈癌筛查。

为什么要历经十年审批?

这几天,头条君也常接到小伙伴们关于疫苗在中国审批的提问,为什么要走过十年的历程?首先我们先来说几个有关HPV疫苗在中国注册申报的事实。

1. 二价疫苗。葛兰素史克的二价HPV疫苗早在2005年已经开始在中国申报临床,而这款疫苗在美国首次获批是2009年。

2. 四价疫苗。同样,默沙东的人乳头瘤病毒(6,11,16,18 型)四价重组疫苗于2006年3月在中国申报临床试验,在美国获FDA批准是2006年6月。

3. 九价疫苗。默沙东的重组人乳头瘤病毒 (6 型、11 型、16 型、18 型、31 型、33 型、45 型、52 型、58 型) 疫苗 (酵母) 九价疫苗于2014年获FDA批准,2015 年在中国申报临床。

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数据来源:Insight 数据库

因此,不是别人九价疫苗都上市了,中国才“引进”二价疫苗,二价和四价疫苗早在2005和2006年已经开始在中国申报临床了。

那么,为什么十年前就在中国申报临床的HPV疫苗,依然等了十年才上市呢?

首先,这与中国药品上市审批制度有关。

中国的新药审评审批制度与欧美有一定的差异,在之前,我国临床试验需进行申报和审批才可开展,需要耗费一定的时间,而美国在这个层面相对灵活,在与 FDA 来回沟通后备案开展临床试验。

其次,这与 HPV 疫苗临床试验终点指标的标准有关。

欧美和 WHO采用“持续感染”作为HPV疫苗的临床试验终点指标(注:持续感染是指使用疫苗后如能降低持续感染率,就应判定疫苗可以降低癌前病变和宫颈癌发生),而中国药品审评中心坚持采用与欧美和 WHO 不同的疗效终点指标,即需要发生癌症或者出现宫颈上皮内 2 级以上瘤变。出现癌变是最佳终点,但从感染上 HPV 病毒至出现癌变时间很长,因此临床试验需要更长的时间来收集到足够的数据。

由于不同国家和地区“审批制度”和“临床终点标准”的不同导致 HPV 疫苗上市速度慢是不争的事实,但此次葛兰素史克二价疫苗的获批上市对中国女性来说仍是“从无到有”的利好。

在我国,有11家药企递交了HPV疫苗的临床申请,目前CFDA批准进入临床试验阶段的共有7家(含国内5家和已申报上市的进口2家),其中葛兰素史克(GSK)的希瑞适®是首家获批上市的HPV疫苗。关于大家关心的四价和九价疫苗,均已在申报中,其中默沙东的四价疫苗2009年已经申报上市,目前虽然还在审评中,但离获批上市应该不会太遥远。

关于大家关心的四价和九价疫苗,已经在申报中,其中默沙东的四价疫苗2009年已经申报上市,目前虽然还在审评中,但离获批上市应该不会太遥远。

数据来源:Insight 数据库

总体来说,二价疫苗的引进,对中国年轻女性是一个好事;但并不能因此“高枕无忧”,也不能取代常规的宫颈细胞学检查。

医学是严谨的,需要以经过验证的数据为支撑,不宜“断章取义”,以免误导大众。

丁香头条:二价疫苗未被淘汰 “抵御不了中国常见HPV病毒”是危言耸听:等您坐沙发呢!

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